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市场分析指，这一轮日元贬值与“特朗普冲击”直接相关。美国前总统特朗普赢得2024年大选后，美国国债收益率开始飙升。其中，两年期美债收益率升至7月以来最高水平，令日元承压。还有市场分析认为，日本经济增长缓慢引发的资本外流，也加剧了日元的贬值压力。

这一半导体政策也被视作对“日本半导体国家队”Rapidus的利好。Rapidus成立于2022年8月，是由软银、索尼、丰田等8家日本大公司筹办的半导体制造公司。此前日本政府也在考虑将政府资助建造的工厂和设备转让给Rapidus来换取它的股权。Rapidus有着明确的发展计划，在2025年前在日本制造最先进的2nm芯片，并在2027年起实现尖端芯片的量产。

上一期《器官的体外复制及应用：类器官技术》中，相信大家对类器官已有一定的认识，即类器官通常是指来源于原代组织、胚胎干细胞或iPSC的体外3D细胞簇，它们能够自我组织和自我更新，并表现出与原组织相似的器官功能。截至目前，已经有多种类器官被开发，小恒将分期逐一为大家介绍。今天，我们先介绍肠道类器官。

图1. 人类肠道类器官免疫荧光结果图[1]

1. 回顾肠道结构与功能

人体的消化系统是一个复杂的网络，其中肠道扮演着至关重要的角色。它不仅负责食物的消化和营养物质的吸收，还在免疫防御、激素分泌以及废物排泄中起着关键作用。根据其位置和功能，肠道可以分为小肠（十二指肠、空肠和回肠）和大肠（主要为盲肠、结肠和直肠）。肠道的每一段结构都有特定的细胞类型和独特的生理特性：

（1）小肠：是消化和吸收的主要场所，内壁覆盖着绒毛和微绒毛以增加表面积，便于高效地吸收营养。

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（2）大肠：主要负责水分和离子的重吸收，并通过共生菌合成维生素和短链脂肪酸；此外，还将未消化的食物残渣转化为粪便排出。

图2. 小肠和大肠解剖结构（源于网络）

2. 传统肠道研究模型缺陷

尽管传统的方法如动物模型和二维细胞培养在研究肠道生理和疾病方面发挥了重要作用，但它们存在一些局限性。例如，动物模型可能无法完全反映人类疾病的复杂性和个体差异；同时，伦理问题和动物福利问题也不容忽视。而二维细胞培养则缺乏组织结构和细胞间相互作用的真实再现。因此，科学家们转向了3D培养技术，即肠道类器官的建立，以更好地模拟体内环境。

3. 肠道类器官的建立基础

肠道内壁深处还藏着一个重要结构—肠隐窝，这是Lgr5+干细胞所在的生态位，其中Lgr5是肠道干细胞的标志物。Lgr5+干细胞可产生高度增殖和多能的祖细胞群（也称为过渡放大细胞，TA细胞），当TA细胞从肠隐窝迁移至绒毛区过程中，会同时分化为肠上皮的多种细胞类型，以维持肠上皮的持续更新。肠道上皮大约7天进行一次完全的更新，Lgr5+干细胞则大约每24小时发生一次不对称分裂，以保证能肠上皮的结构和功能完整。

肠上皮由几种不同的细胞类型组成，包括肠上皮细胞、杯状细胞、潘氏细胞和肠内分泌细胞，所有这些细胞都来源于肠隐窝基部常驻的Lgr5+干细胞。这为建立肠道类器官提供了基础。在2009年，Hans Clevers团队的开创性地利用Lgr5+干细胞培养出肠隐窝绒毛类器官，从此也正式打开了类器官研究的大门。

图3. 肠道组织和类器官的细胞组成[2]

4. 建立肠道类器官的方法

肠道类器官是由干细胞或祖细胞在体外诱导分化形成的具有类似原生肠道组织结构和功能的迷你器官。目前由两种途径可以建立肠道类器官：一种是从供体中分离肠隐窝直接进行培养，另一种则是通过胚胎干细胞（ESC）和诱导多能干细胞（iPSC）的体外分化。两种途径都能产生所有肠上皮细胞，细胞类型的比例及结构排列也相似。

图4. 目前体外建立肠道类器官的方法[3]

（1）源自供体肠隐窝：即从成熟个体中分离出成体干细胞进行培养，例如成人肠隐窝可通过手术切除肠道组织或活检取材时分离，包埋在Matrigel基质胶中，并在富含生长因子（尤其包括Wnt3a、EGF、Noggin和gastrin）的培养基中培养。经7-10天的培养，逐渐形成一个肠道类器官结构，除了含有Lgr5+干细胞外，肠上皮细胞、杯状细胞、潘氏细胞和肠内分泌细胞一应俱全。

（2）ESC/iPSCs：通过定向分化ESC或iPSCs来构建肠道类器官，这种方法能够实现对遗传背景的精确控制。可先分化形成中肠或后肠组织，再逐步培养分化出所有主要的肠上皮细胞类型及肠干细胞，模拟肠道发育过程。肠道发育早期，Lgr5表达水平较低，在成熟期则表达增加，这是与直接成体干细胞培养的一个不同之处。

5. 肠道类器官的功能特点

成功的肠道类器官应具备以下几个重要特征：

（1）自我更新能力：能够维持Lgr5+干细胞生态位并持续产生新的细胞；

（2）组织分层：模拟真实肠道的上皮层、基底膜和支持组织；

（3）细胞多样性：包含多种类型的细胞，如肠上皮细胞、潘氏细胞、杯状细胞等；

（4）肠道基本功能：能正常行使的生理功能，如营养吸收、离子转运、黏液分泌等；

（5）环境刺激反应能力：对药物、病原体或其他刺激表现出类似于体内环境的响应。

6. 肠道类器官的研究应用

肠道类器官为科学研究提供了前所未有的机会，具体应用包括但不限于：

（1）疾病建模：可用于研究各种肠道疾病的发生机制，如炎症性肠病（IBD）、克罗恩病、溃疡性结肠炎等。

（2）药物筛选：作为药物研发平台，测试新药的安全性和有效性，预测药物的疗效及副作用。

（3）个性化治疗：基于患者特异性的iPSCs生成类器官，评估个体对不同治疗方案的反应，制定精准的治疗策略。

（4）再生医学：探索干细胞疗法和组织工程的可能性，修复受损的肠道组织。

7. 肠道类器官的局限性

尽管肠道类器官具有诸多优势，但它也面临一些挑战：

（1）类器官完整性不足：目前肠道类器官仅限于肠上皮部分，依旧缺乏血管、肠神经和免疫细胞等，因此无法体现肠道的完整功能，例如炎症性疾病需要免疫细胞的参与，肠道类器官的使用则会受限。

（2）标准化难题：由于实验条件、操作技术和分析方法的差异，不同实验室之间建立的肠道类器官质量可能存在较大波动。

（3）成本和技术门槛：建立高质量的肠道类器官需要先进的设备和技术，初期投入较高，且对技术人员的专业知识要求严格。例如做病毒转导操作时，可能需要先去除Matrigel基质胶，这个过程可能会对类器官的状态产生影响。

图5. 小鼠模型、PSC诱导的人肠道类器官和组织源性类器官的比较[2]

以上便是关于肠道类器官的介绍，其中或许大家也留意到肠道分为小肠和大肠，那是否有细分为小肠类器官和大肠类器官呢？它们是怎么建立的？又有何区别？我们下期继续为大家分享，敬请关注！

参考文献

[1] Pleguezuelos-Manzano C, Puschhof J, van den Brink S, Geurts V, Beumer J, Clevers H. Establishment and Culture of Human Intestinal Organoids Derived from Adult Stem Cells. Curr Protoc Immunol. 2020 Sep;130(1):e106.

[2] Taelman J, Diaz M, Guiu J. Human Intestinal Organoids: Promise and Challenge. Front Cell Dev Biol. 2022 Mar 11;10:854740.

[3] Rahmani S, Breyner NM, Su HM, Verdu EF, Didar TF. Intestinal organoids: A new paradigm for engineering intestinal epithelium in vitro. Biomaterials. 2019 Feb;194:195-214.

[4] Sato T, Vries RG, Snippert HJ, et al. Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche. Nature. 2009;459(7244):262-265.

[5] Fair KL炒股配资首选配资, Colquhoun J, Hannan NRF. Intestinal organoids for modelling intestinal development and disease. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2018 Jul 5;373(1750):20170217.

发布于：湖南省

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